link
 
HAKU
suomeksi in English
Biomedicum Helsinki 1 Haartmaninkatu 8
00290 Helsinki

Biomedicum Helsinki 2 Tukholmankatu 8
00290 Helsinki

puh. 0294 1911 / 09 4711
 
© 2018 Biomedicum Helsinki - säätiö
 
Olet tässä: Etusivu > Ajankohtaista
 

Pro­fes­so­ri Rau­va­lan tut­ki­mus­ryh­män ta­voit­tee­na on ke­hit­tää lää­ke, joka voi pa­ran­taa sel­käy­din­vau­rion


Professori Heikki Rauvala ja tutkijatohtori Natalia Kulesskaya Meilahden laboratoriossa.
Kuva: Veikko Somerpuro

Professori Heikki Rauvalan tutkimusryhmän tavoitteena on kehittää lääke, joka voi parantaa jopa krooniseen vaiheeseen edenneen selkäydinvaurion ja nostaa pyörätuolipotilaan jalkeille. Työtä on vielä paljon, mutta tutkijat uskovat olevansa oikeilla jäljillä.

Ihmisen keskushermosto on pitkälle kehittynyt ja hyvin monimutkainen järjestelmä. Se on myös hyvin haavoittuva järjestelmä, sillä aikuinen keskushermosto uusiutuu erittäin huonosti. Esimerkiksi huomattavasti vaurioitunut selkäydin ei korjaudu.

- Tilanne on sama kaikilla nisäkkäillä. Kenties evoluutio on johtanut tähän sen takia, että monimutkainen hermojärjestelmä tarvitsee stabiiliutta - jos hermosolut voisivat jatkuvasti kasvaa ja luoda uusia yhteyksiä, tilanne voisi johtaa kaaokseen. Tämä stabiilius muodostuu kuitenkin ongelmaksi silloin, kun keskushermostoon tulee vaurio, professori Heikki Rauvala sanoo.

Tällä hetkellä ei ole olemassa ainoatakaan lääkettä, joka saisi aikaan keskushermoston uusiutumista.

- Sellaisen lääkkeen kehittäminen on meidän työmme lopullinen päämäärä, Rauvala sanoo.

Keskushermoston uuskasvua aikaansaava lääke merkitsisi valtavaa edistysaskelta selkäydinvammapotilaiden kannalta, mutta lisäksi lääkkeelle olisi kysyntää myös monien hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidossa.

- Monet keskushermoston sairaudet, kuten neurodegeneratiiviset sairaudet, traumaattinen aivovaurio ja MS-tauti, tuhoavat hermoston soluja ja niiden yhteyksiä, Rauvala huomauttaa.

"Pa­hik­set" voi­vat­kin olla tär­kei­tä liit­to­lai­sia

Rauvala on tutkinut erityisesti hermokudoksen soluväliaineen ja solupintojen sokerirakenteita, glykosaminoglykaaneja, jotka sitoutuvat herkästi muun muassa kasvutekijöihin ja soluväliaineen sekä solukalvon proteiineihin.

Glykosaminoglykaaneihin kuuluvia kondroitiinisulfaatteja pidetään yleisesti syypäänä siihen, ettei keskushermosto uusiudu, sillä ne estävät neuronien kehittymistä esiasteista neuroneiksi ja myös neuronien keskinäisten yhteyksien muodostumista.

Rauvala on kuitenkin havainnut, että kondroitiinisulfaattien rooli keskushermoston kasvussa ei ole niin yksinkertainen kuin on oletettu. Hän eristi vuosia sitten keskushermoston soluväliaineessa esiintyvän, hermosolujen kasvua edistävän proteiinin jolle hän antoi nimeksi HB-GAM (heparin-binding growth-associated molecule) ja joka on sittemmin saanut myös nimen Pleiotrophin. Tutkiessaan tätä proteiinia tarkemmin Rauvala havaitsi, että se sitoutuu hepariinin lisäksi tiukasti myös kondroitiinisulfaatteihin.

- Huomasimme, että HB-GAMia esiintyy keskushermoston soluväliaineessa erityisen paljon silloin, kun hermosto on kehittymässä ja on vielä hyvin plastinen. Aloimme pohtia, mikä merkitys tällä voisi olla. Voisiko HB-GAM ikään kuin 'ajaa yli' siitä estovaikutuksesta, joka kondroitiinisulfaateilla on keskushermoston solujen kasvuun, Rauvala kertoo.

Tutkijat tarkastelivat, miten aivosolut käyttäytyvät soluviljelmässä, kun mukana on kondroitiinisulfaatteja, mutta ei HB-GAMia. Tulos oli selvä: solukasvua ei tapahtunut.

Sitten viljelmään lisättiin HB-GAMia.

- Silloin aivosolut alkoivat iloisesti kehittyä ja kasvattaa hermosoluverkostoa!

Yllätyksekseen tutkijat havaitsivat, että vilkkaan kasvun takana ei ollutkaan yksistään HB-GAM, vaan kysymys oli sen ja kondroitiinisulfaatin yhteistyöstä: jos viljelmästä poistettiin kondroitiinisulfaatit ja jätettiin vain HB-GAM-proteiini, kasvu oli paljon heikompaa kuin silloin, kun molemmat tekijät olivat läsnä.

- Kondroitiinisulfaatit eivät siis olekaan vain pahiksia tässä prosessissa.

Me­ne­tel­mä pa­ran­si hiir­ten mo­to­riik­kaa

Soluviljelmissä saadut tulokset olivat innostavia, mutta toimisiko sama menetelmä myös elävässä elimistössä? Seuraava askel olivat tautimallit.

- Meillä on useampia sairausmalleja, joissa tutkimme erityyppisten selkäydinvaurioiden paranemista, kertoo tutkijatohtori Natalia Kulesskaya.

Ensimmäiset tulokset ovat olleet lupaavia: lääkehoito on parantanut hiirten suoriutumista liikkumista vaativissa testeissä.

Tutkimusryhmä on lisäksi selvittänyt, mikä on paras tapa annostella lääkettä. Verenkierron kautta annosteleminen ei toimi, koska veri-aivoeste ja veri-selkäydineste rajoittavat monien lääkeaineiden kulkeutumista keskushermostoon.

Yksi mahdollisuus on injektoida lääke suoraan trauma-alueelle. Menetelmä on käytännöllinen ja tehokas tilanteessa, jossa vamma-aluetta joudutaan muutenkin operoimaan eikä lääkkeen antaminen edellytä erillistä kirurgista toimenpidettä.

Aina tilanne ei kuitenkaan ole tällainen, joten muunkinlaisia lääkkeenantotapoja tarvitaan. Yksi vaihtoehto voisi olla lumbaalipunktio eli lannepisto - sama menetelmä, jota käytetään selkäydinnestenäytteen ottamisessa.

- Kävi ilmi, että tämä menetelmä toimii - pystyimme osoittamaan että selkäydinnesteeseen injektoitu lääkevalmiste päätyi vaurioalueelle, Kulesskaya kertoo.

"Tie­däm­me että tämä toi­mii - nyt pi­tää vie­lä osoit­taa, mi­ten"

Maailmalla olemme tietääksemme ainoa ryhmä, jolla on tämä lähestymistapa keskushermoston vaurioiden korjaamiseen, Rauvala sanoo.

- Kondroitiinisulfaattien poistamiseen tai niiden toiminnan estämiseen perustuvia menetelmiä kyllä tutkitaan ja kehitetään monessa paikassa, mutta meidän lähestymistapamme on toinen: me pyrimme valjastamaan ne hyötykäyttöön. Uskomme, että niiden toimintaa voidaan ohjata halutulla tavalla. Emme käytä tässä pelkästään HB-GAMia, vaan tutkimme myös sitä muistuttavia molekyylejä, joilla voidaan saada aikaan samankaltainen vaikutus.

Kenties juuri Rauvalan ryhmän ainutlaatuinen lähestymistapa teki vaikutuksen selkäydinvaurioiden parantamiseen tähtäävää tutkimusta rahoittavan Wings for Life -säätiön asiantuntija-arvioijiin ja päätöksentekijöihin.

- Onhan tämä uskalias projekti, Rauvala ja Kulesskaya myöntävät.

- Mutta me tiedämme, että kehittämämme lähestymistapa toimii! Olemme jo pystyneet osoittamaan sen soluviljelmissä ja ja sairausmalleissa. Nyt meidän täytyy vielä valita optimaalinen lääkekandidaatti HB-GAM-tyyppisistä molekyyleistä ja osoittaa immunohistokemiallisilla tutkimusmenetelmillä, että hermokudoksessa todella tapahtuu rakenteellisia muutoksia. Sitä työtä teemme parhaillaan, ja toivottavasti kahden vuoden kuluttua meillä on jo esittää rahoittajille dataa myös tältä alueelta.

 Ylös pyö­rä­tuo­lis­ta - Wings for Life

Professori Heikki Rauvala on tutkinut pitkään soluväliaineen merkitystä hermoston kasvulle, kehitykselle ja uusiutumiselle. Viimeisten viiden vuoden ajan hän on ryhmineen keskittynyt soveltamaan tutkimustaan selkäydinvaurioiden hoitoon.

Tänä vuonna Rauvalan ryhmä valittiin ensimmäisenä suomalaisena tutkimusryhmänä Wings for Life -verkostoon, jonka tavoitteena on koota yhteen uraauurtava selkäydinvaurioiden tutkimus kaikkialta maailmasta. Samalla säätiö myönsi ryhmälle kahdeksi vuodeksi yhteensä 200 000 euron rahoituksen.

- Kahden vuoden kuluttua tehdään arviointi, ja jos tulokset tyydyttävät, säätiö jatkaa rahoitusta vielä kolmannen vuoden, Rauvala kertoo.

Wings for Life -säätiön toimintaan kuuluu muutakin kuin tutkimuksen rahoittaminen; rahoitusta saaneet tutkimusryhmät muodostavat asiantuntijaverkoston, jonka kokouksiin kaikkien ryhmänjohtajien on osallistuttava.

- Kokoontumisten tarkoitus on pitää ryhmät ajan tasalla uusista ideoista ja kehityksestä sekä luoda hyödyllisiä yhteistyöverkostoja, jotta alan tutkimusta saataisiin mahdollisimman nopeasti eteenpäin.

Rauvalan ryhmä toimii Helsingin yliopiston HiLIFE-instituutin Neurotieteen tutkimuskeskuksessa; ryhmä toimii osaksi Meilahden ja osaksi Viikin kampuksella. Wings for Life -säätiön lisäksi ryhmän toimintaa tukevat Suomen Akatemia ja Sigrid Juséliuksen säätiö.

Rauvalan tutkimusryhmä työskentelee osaksi Meilahden ja osaksi Viikin kampuksella. Kuvassa tutkimusteknikko Seija Lågas, tutkijatohtori Natalia Kulesskaya, professori Heikki Rauvala ja laboratorioteknikko Sami Piirainen Biomedicum Helsingissä. (Veikko Somerpuro)

Teksti: Päivi Lehtinen

23.11.2018/kv

Pro­fes­so­ri Rau­va­lan tut­ki­mus­ryh­män ta­voit­tee­na on ke­hit­tää lää­ke, joka voi pa­ran­taa sel­käy­din­vau­rion


Professori Heikki Rauvala ja tutkijatohtori Natalia Kulesskaya Meilahden laboratoriossa.
Kuva: Veikko Somerpuro

Professori Heikki Rauvalan tutkimusryhmän tavoitteena on kehittää lääke, joka voi parantaa jopa krooniseen vaiheeseen edenneen selkäydinvaurion ja nostaa pyörätuolipotilaan jalkeille. Työtä on vielä paljon, mutta tutkijat uskovat olevansa oikeilla jäljillä.

Ihmisen keskushermosto on pitkälle kehittynyt ja hyvin monimutkainen järjestelmä. Se on myös hyvin haavoittuva järjestelmä, sillä aikuinen keskushermosto uusiutuu erittäin huonosti. Esimerkiksi huomattavasti vaurioitunut selkäydin ei korjaudu.

- Tilanne on sama kaikilla nisäkkäillä. Kenties evoluutio on johtanut tähän sen takia, että monimutkainen hermojärjestelmä tarvitsee stabiiliutta - jos hermosolut voisivat jatkuvasti kasvaa ja luoda uusia yhteyksiä, tilanne voisi johtaa kaaokseen. Tämä stabiilius muodostuu kuitenkin ongelmaksi silloin, kun keskushermostoon tulee vaurio, professori Heikki Rauvala sanoo.

Tällä hetkellä ei ole olemassa ainoatakaan lääkettä, joka saisi aikaan keskushermoston uusiutumista.

- Sellaisen lääkkeen kehittäminen on meidän työmme lopullinen päämäärä, Rauvala sanoo.

Keskushermoston uuskasvua aikaansaava lääke merkitsisi valtavaa edistysaskelta selkäydinvammapotilaiden kannalta, mutta lisäksi lääkkeelle olisi kysyntää myös monien hermostoa rappeuttavien sairauksien hoidossa.

- Monet keskushermoston sairaudet, kuten neurodegeneratiiviset sairaudet, traumaattinen aivovaurio ja MS-tauti, tuhoavat hermoston soluja ja niiden yhteyksiä, Rauvala huomauttaa.

"Pa­hik­set" voi­vat­kin olla tär­kei­tä liit­to­lai­sia

Rauvala on tutkinut erityisesti hermokudoksen soluväliaineen ja solupintojen sokerirakenteita, glykosaminoglykaaneja, jotka sitoutuvat herkästi muun muassa kasvutekijöihin ja soluväliaineen sekä solukalvon proteiineihin.

Glykosaminoglykaaneihin kuuluvia kondroitiinisulfaatteja pidetään yleisesti syypäänä siihen, ettei keskushermosto uusiudu, sillä ne estävät neuronien kehittymistä esiasteista neuroneiksi ja myös neuronien keskinäisten yhteyksien muodostumista.

Rauvala on kuitenkin havainnut, että kondroitiinisulfaattien rooli keskushermoston kasvussa ei ole niin yksinkertainen kuin on oletettu. Hän eristi vuosia sitten keskushermoston soluväliaineessa esiintyvän, hermosolujen kasvua edistävän proteiinin jolle hän antoi nimeksi HB-GAM (heparin-binding growth-associated molecule) ja joka on sittemmin saanut myös nimen Pleiotrophin. Tutkiessaan tätä proteiinia tarkemmin Rauvala havaitsi, että se sitoutuu hepariinin lisäksi tiukasti myös kondroitiinisulfaatteihin.

- Huomasimme, että HB-GAMia esiintyy keskushermoston soluväliaineessa erityisen paljon silloin, kun hermosto on kehittymässä ja on vielä hyvin plastinen. Aloimme pohtia, mikä merkitys tällä voisi olla. Voisiko HB-GAM ikään kuin 'ajaa yli' siitä estovaikutuksesta, joka kondroitiinisulfaateilla on keskushermoston solujen kasvuun, Rauvala kertoo.

Tutkijat tarkastelivat, miten aivosolut käyttäytyvät soluviljelmässä, kun mukana on kondroitiinisulfaatteja, mutta ei HB-GAMia. Tulos oli selvä: solukasvua ei tapahtunut.

Sitten viljelmään lisättiin HB-GAMia.

- Silloin aivosolut alkoivat iloisesti kehittyä ja kasvattaa hermosoluverkostoa!

Yllätyksekseen tutkijat havaitsivat, että vilkkaan kasvun takana ei ollutkaan yksistään HB-GAM, vaan kysymys oli sen ja kondroitiinisulfaatin yhteistyöstä: jos viljelmästä poistettiin kondroitiinisulfaatit ja jätettiin vain HB-GAM-proteiini, kasvu oli paljon heikompaa kuin silloin, kun molemmat tekijät olivat läsnä.

- Kondroitiinisulfaatit eivät siis olekaan vain pahiksia tässä prosessissa.

Me­ne­tel­mä pa­ran­si hiir­ten mo­to­riik­kaa

Soluviljelmissä saadut tulokset olivat innostavia, mutta toimisiko sama menetelmä myös elävässä elimistössä? Seuraava askel olivat tautimallit.

- Meillä on useampia sairausmalleja, joissa tutkimme erityyppisten selkäydinvaurioiden paranemista, kertoo tutkijatohtori Natalia Kulesskaya.

Ensimmäiset tulokset ovat olleet lupaavia: lääkehoito on parantanut hiirten suoriutumista liikkumista vaativissa testeissä.

Tutkimusryhmä on lisäksi selvittänyt, mikä on paras tapa annostella lääkettä. Verenkierron kautta annosteleminen ei toimi, koska veri-aivoeste ja veri-selkäydineste rajoittavat monien lääkeaineiden kulkeutumista keskushermostoon.

Yksi mahdollisuus on injektoida lääke suoraan trauma-alueelle. Menetelmä on käytännöllinen ja tehokas tilanteessa, jossa vamma-aluetta joudutaan muutenkin operoimaan eikä lääkkeen antaminen edellytä erillistä kirurgista toimenpidettä.

Aina tilanne ei kuitenkaan ole tällainen, joten muunkinlaisia lääkkeenantotapoja tarvitaan. Yksi vaihtoehto voisi olla lumbaalipunktio eli lannepisto - sama menetelmä, jota käytetään selkäydinnestenäytteen ottamisessa.

- Kävi ilmi, että tämä menetelmä toimii - pystyimme osoittamaan että selkäydinnesteeseen injektoitu lääkevalmiste päätyi vaurioalueelle, Kulesskaya kertoo.

"Tie­däm­me että tämä toi­mii - nyt pi­tää vie­lä osoit­taa, mi­ten"

Maailmalla olemme tietääksemme ainoa ryhmä, jolla on tämä lähestymistapa keskushermoston vaurioiden korjaamiseen, Rauvala sanoo.

- Kondroitiinisulfaattien poistamiseen tai niiden toiminnan estämiseen perustuvia menetelmiä kyllä tutkitaan ja kehitetään monessa paikassa, mutta meidän lähestymistapamme on toinen: me pyrimme valjastamaan ne hyötykäyttöön. Uskomme, että niiden toimintaa voidaan ohjata halutulla tavalla. Emme käytä tässä pelkästään HB-GAMia, vaan tutkimme myös sitä muistuttavia molekyylejä, joilla voidaan saada aikaan samankaltainen vaikutus.

Kenties juuri Rauvalan ryhmän ainutlaatuinen lähestymistapa teki vaikutuksen selkäydinvaurioiden parantamiseen tähtäävää tutkimusta rahoittavan Wings for Life -säätiön asiantuntija-arvioijiin ja päätöksentekijöihin.

- Onhan tämä uskalias projekti, Rauvala ja Kulesskaya myöntävät.

- Mutta me tiedämme, että kehittämämme lähestymistapa toimii! Olemme jo pystyneet osoittamaan sen soluviljelmissä ja ja sairausmalleissa. Nyt meidän täytyy vielä valita optimaalinen lääkekandidaatti HB-GAM-tyyppisistä molekyyleistä ja osoittaa immunohistokemiallisilla tutkimusmenetelmillä, että hermokudoksessa todella tapahtuu rakenteellisia muutoksia. Sitä työtä teemme parhaillaan, ja toivottavasti kahden vuoden kuluttua meillä on jo esittää rahoittajille dataa myös tältä alueelta.

 Ylös pyö­rä­tuo­lis­ta - Wings for Life

Professori Heikki Rauvala on tutkinut pitkään soluväliaineen merkitystä hermoston kasvulle, kehitykselle ja uusiutumiselle. Viimeisten viiden vuoden ajan hän on ryhmineen keskittynyt soveltamaan tutkimustaan selkäydinvaurioiden hoitoon.

Tänä vuonna Rauvalan ryhmä valittiin ensimmäisenä suomalaisena tutkimusryhmänä Wings for Life -verkostoon, jonka tavoitteena on koota yhteen uraauurtava selkäydinvaurioiden tutkimus kaikkialta maailmasta. Samalla säätiö myönsi ryhmälle kahdeksi vuodeksi yhteensä 200 000 euron rahoituksen.

- Kahden vuoden kuluttua tehdään arviointi, ja jos tulokset tyydyttävät, säätiö jatkaa rahoitusta vielä kolmannen vuoden, Rauvala kertoo.

Wings for Life -säätiön toimintaan kuuluu muutakin kuin tutkimuksen rahoittaminen; rahoitusta saaneet tutkimusryhmät muodostavat asiantuntijaverkoston, jonka kokouksiin kaikkien ryhmänjohtajien on osallistuttava.

- Kokoontumisten tarkoitus on pitää ryhmät ajan tasalla uusista ideoista ja kehityksestä sekä luoda hyödyllisiä yhteistyöverkostoja, jotta alan tutkimusta saataisiin mahdollisimman nopeasti eteenpäin.

Rauvalan ryhmä toimii Helsingin yliopiston HiLIFE-instituutin Neurotieteen tutkimuskeskuksessa; ryhmä toimii osaksi Meilahden ja osaksi Viikin kampuksella. Wings for Life -säätiön lisäksi ryhmän toimintaa tukevat Suomen Akatemia ja Sigrid Juséliuksen säätiö.

Rauvalan tutkimusryhmä työskentelee osaksi Meilahden ja osaksi Viikin kampuksella. Kuvassa tutkimusteknikko Seija Lågas, tutkijatohtori Natalia Kulesskaya, professori Heikki Rauvala ja laboratorioteknikko Sami Piirainen Biomedicum Helsingissä. (Veikko Somerpuro)

Teksti: Päivi Lehtinen

23.11.2018/kv