link
 
HAKU
suomeksi in English
Biomedicum Helsinki 1 Haartmaninkatu 8
00290 Helsinki

Biomedicum Helsinki 2 Tukholmankatu 8
00290 Helsinki

puh. 0294 1911 / 09 4711
 
© 2017 Biomedicum Helsinki - säätiö
 
Olet tässä: Etusivu > Ajankohtaista
 

So­lu­jen lii­an no­pea eri­lais­tu­mi­nen joh­taa hai­man ke­hi­tys­häi­ri­öön


Aktivoivan STAT3-mutaation sisältävät solut erilaistuvat ennenaikaisesti haiman insuliinia tuottaviksi soluiksi.
Kuva: Otonkoski Lab

Helsingin yliopiston tutkijat ovat selvittäneet mekanismin, jolla mutaatio STAT3-geenissä aiheuttaa haiman kehityshäiriön ja jo vauvaiässä puhkeavan diabeteksen. Geenivirhe ajaa haiman glukagonia ja insuliinia tuottavat solut erilaistumaan liian aikaisin.

Neonataalidiabetes (NDM) on alle kuuden kuukauden iässä puhkeava harvinainen diabeteksen muoto, jonka aiheuttaa mutaatio jossakin beetasolujen kehityksen tai toiminnan kannalta keskeisessä geenissä. Noin puolessa tapauksista sairaus jää pysyväksi (PNDM). Pysyvää muotoa aiheuttavia mutaatioita on tähän mennessä tunnistettu yli 20 geenissä.

Toisin kuin tyypin 1 diabeteksessa NDM-potilailla ei yleensä esiinny diabetekseen tavallisesti liittyviä autovasta-aineita. Vähän aikaa sitten kuitenkin havaittiin, että STAT3-geeniä aktivoivat mutaatiot voivat aiheuttaa neonataalidiabeteksen, johon liittyy voimakas autoimmuuni-ilmiö.

Voimakkaimmin STAT-geeniä aktivoivan mutaation (K392R) - joka tunnistettiin suomalaiselta potilaalta vuonna v. 2014 - havaittiin aiheuttavan vaikeinta neonataalidiabeteksen muotoa. Potilaalla esiintyi jo syntyessään runsaasti beetasolujen vasta-aineita ja hänen haimansa oli vajaakehittynyt. Myöhemmin potilaalle kehittyi useita autoimmuunisairauden ilmentymiä eri kudoksissa.

Professori Timo Otonkosken johtamassa tutkimuksessa on nyt selvitetty autoimmuuni-ilmiön aiheuttavan STAT-geenin mutaation vaikutuksia haiman kehitykseen käyttämällä potilaan ihosoluista tuotettuja iPS-kantasoluja. Tutkimus on julkaistu Cell Reports -tiedelehdessä.

Ihosoluista tuotetut iPS-kantasolut erilaistettiin ihmisen haiman kehitystä mukailevan monivaiheisen menetelmän avulla haiman saarekesoluiksi. Ennen erilaistusta potilaan soluissa oleva pistemutaatio korjattiin CRISPR-CAS9-genomieditoinnin avulla. Tämän jälkeen voitiin verrata potilaan solujen erilaistumista haiman kehityksen aikana sekä samaa geneettistä taustaa olevien genomieditoinnin avulla korjattujen solujen että terveiden solujen erilaistumiseen.

Tulokset osoittivat, että potilaan solujen tuottama mutatoitunut STAT3-proteiini johti haiman endokriinisten solujen ennenaikaiseen erilaistumiseen insuliinia tai glukagonia tuottaviksi soluiksi. Tulos oli selkeä sekä soluviljelmissä että hiiriin tehdyissä solusiirteissä, joissa solujen kehitystä päästiin seuraamaan huomattavasti pidemmälle.

- Havaitsemamme mutatoituneen STAT3-proteiinin vaikutus selittää hyvin potilaan haiman kehityshäiriön ja varhaisen diabeteksen kehittymisen, jopa ilman autoimmuunimekanismien aiheuttamaa tuhoa, toteaa artikkelin ensimmäinen kirjoittaja, tutkijatohtori Jonna Saarimäki-Vire.

Vaikka kyseessä on harvinainen geenivirhe, tällä tutkimuksella on laajempi merkitys, huomauttavat professori Otonkoski ja genomieditoinnista vastannut tutkija Diego Balboa.

- Tulokset paljastavat STAT3-geenin aiemmin tuntemattoman merkityksen haiman kehityksessä. Lisäksi käytimme menestyksekkäästi uusia kantasoluteknologioita ja genomin muokkausmenetelmiä, joiden avulla on mahdollista analysoida tarkasti tautimutaatioiden mekanismeja. Jatkossa käytämme samaa lähestymistapaa myös muiden diabetesgeenien tutkimiseen.

Lisätietoja:

Professori Timo Otonkoski, Helsingin yliopisto
Puh. 050 448 6392, timo.otonkoski@helsinki.fi

Tutkijatohtori Jonna Saarimäki-Vire, Helsingin yliopisto
Puh. 050 448 6402, jonna.saarimaki-vire@helsinki.fi

Viite: Saarimäki-Vire, Balboa et al. An activating STAT3 mutation causes neonatal diabetes through premature induction of pancreatic differentiation. Cell Reports 11 April, 2017 (online). http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124717304163

Kuva: Aktivoivan STAT3-mutaation sisältävät solut erilaistuvat ennenaikaisesti haiman insuliinia tuottaviksi soluiksi. Vasemmassa kuvassa solut erilaistuksen puolivälissä (punainen insuliini, vihreä glukakoni ja sininen DNA) ja oikealla erilaistuksen lopussa ihmisen saarekkeen kaltaisina soluryppäinä (punainen insuliini, vihreä kromograniini ja sininen DNA)

Teksti: Päivi Lehtinen

13.4.2017/kv

So­lu­jen lii­an no­pea eri­lais­tu­mi­nen joh­taa hai­man ke­hi­tys­häi­ri­öön


Aktivoivan STAT3-mutaation sisältävät solut erilaistuvat ennenaikaisesti haiman insuliinia tuottaviksi soluiksi.
Kuva: Otonkoski Lab

Helsingin yliopiston tutkijat ovat selvittäneet mekanismin, jolla mutaatio STAT3-geenissä aiheuttaa haiman kehityshäiriön ja jo vauvaiässä puhkeavan diabeteksen. Geenivirhe ajaa haiman glukagonia ja insuliinia tuottavat solut erilaistumaan liian aikaisin.

Neonataalidiabetes (NDM) on alle kuuden kuukauden iässä puhkeava harvinainen diabeteksen muoto, jonka aiheuttaa mutaatio jossakin beetasolujen kehityksen tai toiminnan kannalta keskeisessä geenissä. Noin puolessa tapauksista sairaus jää pysyväksi (PNDM). Pysyvää muotoa aiheuttavia mutaatioita on tähän mennessä tunnistettu yli 20 geenissä.

Toisin kuin tyypin 1 diabeteksessa NDM-potilailla ei yleensä esiinny diabetekseen tavallisesti liittyviä autovasta-aineita. Vähän aikaa sitten kuitenkin havaittiin, että STAT3-geeniä aktivoivat mutaatiot voivat aiheuttaa neonataalidiabeteksen, johon liittyy voimakas autoimmuuni-ilmiö.

Voimakkaimmin STAT-geeniä aktivoivan mutaation (K392R) - joka tunnistettiin suomalaiselta potilaalta vuonna v. 2014 - havaittiin aiheuttavan vaikeinta neonataalidiabeteksen muotoa. Potilaalla esiintyi jo syntyessään runsaasti beetasolujen vasta-aineita ja hänen haimansa oli vajaakehittynyt. Myöhemmin potilaalle kehittyi useita autoimmuunisairauden ilmentymiä eri kudoksissa.

Professori Timo Otonkosken johtamassa tutkimuksessa on nyt selvitetty autoimmuuni-ilmiön aiheuttavan STAT-geenin mutaation vaikutuksia haiman kehitykseen käyttämällä potilaan ihosoluista tuotettuja iPS-kantasoluja. Tutkimus on julkaistu Cell Reports -tiedelehdessä.

Ihosoluista tuotetut iPS-kantasolut erilaistettiin ihmisen haiman kehitystä mukailevan monivaiheisen menetelmän avulla haiman saarekesoluiksi. Ennen erilaistusta potilaan soluissa oleva pistemutaatio korjattiin CRISPR-CAS9-genomieditoinnin avulla. Tämän jälkeen voitiin verrata potilaan solujen erilaistumista haiman kehityksen aikana sekä samaa geneettistä taustaa olevien genomieditoinnin avulla korjattujen solujen että terveiden solujen erilaistumiseen.

Tulokset osoittivat, että potilaan solujen tuottama mutatoitunut STAT3-proteiini johti haiman endokriinisten solujen ennenaikaiseen erilaistumiseen insuliinia tai glukagonia tuottaviksi soluiksi. Tulos oli selkeä sekä soluviljelmissä että hiiriin tehdyissä solusiirteissä, joissa solujen kehitystä päästiin seuraamaan huomattavasti pidemmälle.

- Havaitsemamme mutatoituneen STAT3-proteiinin vaikutus selittää hyvin potilaan haiman kehityshäiriön ja varhaisen diabeteksen kehittymisen, jopa ilman autoimmuunimekanismien aiheuttamaa tuhoa, toteaa artikkelin ensimmäinen kirjoittaja, tutkijatohtori Jonna Saarimäki-Vire.

Vaikka kyseessä on harvinainen geenivirhe, tällä tutkimuksella on laajempi merkitys, huomauttavat professori Otonkoski ja genomieditoinnista vastannut tutkija Diego Balboa.

- Tulokset paljastavat STAT3-geenin aiemmin tuntemattoman merkityksen haiman kehityksessä. Lisäksi käytimme menestyksekkäästi uusia kantasoluteknologioita ja genomin muokkausmenetelmiä, joiden avulla on mahdollista analysoida tarkasti tautimutaatioiden mekanismeja. Jatkossa käytämme samaa lähestymistapaa myös muiden diabetesgeenien tutkimiseen.

Lisätietoja:

Professori Timo Otonkoski, Helsingin yliopisto
Puh. 050 448 6392, timo.otonkoski@helsinki.fi

Tutkijatohtori Jonna Saarimäki-Vire, Helsingin yliopisto
Puh. 050 448 6402, jonna.saarimaki-vire@helsinki.fi

Viite: Saarimäki-Vire, Balboa et al. An activating STAT3 mutation causes neonatal diabetes through premature induction of pancreatic differentiation. Cell Reports 11 April, 2017 (online). http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2211124717304163

Kuva: Aktivoivan STAT3-mutaation sisältävät solut erilaistuvat ennenaikaisesti haiman insuliinia tuottaviksi soluiksi. Vasemmassa kuvassa solut erilaistuksen puolivälissä (punainen insuliini, vihreä glukakoni ja sininen DNA) ja oikealla erilaistuksen lopussa ihmisen saarekkeen kaltaisina soluryppäinä (punainen insuliini, vihreä kromograniini ja sininen DNA)

Teksti: Päivi Lehtinen

13.4.2017/kv