link
 
HAKU
suomeksi in English
Biomedicum Helsinki 1 Haartmaninkatu 8
00290 Helsinki

Biomedicum Helsinki 2 Tukholmankatu 8
00290 Helsinki

puh. 0294 1911 / 09 4711
 
© 2020 Biomedicum Helsinki - säätiö
 
Olet tässä: Etusivu > Ajankohtaista
 

Siivoussysteemi kuntoon

Solun puhtaanapitojärjestelmän toimintahäiriöt liittyvät muun muassa sellaisiin hermoston rappeutumasairauksiin kuin Alzheimerin ja Parkinsonin taudit sekä joihinkin syöpiin. Akatemiatutkija Carina Holmberg-Still haluaa löytää keinon säädellä tämän solujen kannalta kriittisen järjestelmän toimintaa.

Olli Matilainen teki väitöstutkimuksensa Carina Holmberg-Stillin laboratoriossa.
C. Elegans -sukkulamadot ovat tulleet tutuiksi.

Akatemiatutkija Carina Holmberg-Stillin laboratoriossa selvitetään solun ubikitiini-proteasomi-järjestelmän, UPS:n, toimintaa ja sitä sääteleviä mekanismeja. UPS:n toimintahäiriöt on yhdistetty moniin vakaviin hermoston rappeutumissairauksiin ja joihinkin syöpiin; niiden arvellaan olevan myös joidenkin rappeuttavien lihassairauksien taustalla.

Proteasomi on kookas proteiinikompleksi, jonka tehtävä on pilkkoa ja poistaa solusta vanhentuneet ja vialliset valkuaisaineet, jotka se tunnistaa niihin kiinnittyvän pienen merkkiproteiinin, ubikitiinin, avulla.
Jos proteasomi toimii liian laiskasti, turhat proteiinit sakkautuvat soluun ja sotkevat sen toiminnan. Jos proteasomi taas on liian aktiivinen, se alkaa tuhota myös tarpeellisia proteiineja, mikä voi johtaa solun kuolemaan.

- Proteasomin aktiivisuus oletaan vähenevän solun vanhetessa, mutta toistaiseksi ei tiedetä paljoakaan siitä, miten sen toimintaa säädellään monisoluisessa, ikääntyvässä organismissa, Holmberg-Still kertoo.

Sukkulamadot tiennäyttäjinä

Holmberg-Stillin tutkimusryhmä käyttää tutkimusmallinaan C. elegans -sukkulamatoa. Toukokuussa 2013 ryhmästä väitellyt tutkija Olli Matilainen kehitti väitöstyössään fluoresenssimikroskopiaan perustuvat menetelmät, joilla pystytään elävässä C. elegans -sukkulamadossa mittaamaan sekä proteasomin aktiivisuutta että proteasomiin hajotettaviksi menevien proteiinien määrää.

- Näitä menetelmiä hyödyntämällä tunnistimme yhden tärkeän proteasomin toimintaa säätelevän mekanismin: osoitimme, että insuliini/IGF-1-soluviestintäreitti, IIS, joka säätelee ikääntymistä useissa eri organismeissa, vaikuttaa myös proteasomin toimintaan. Mitä vähemmän tämä viestintäreitti signaloi solussa, sitä aktiivisempi on proteasomi.

Mekanismin tarkempi tutkiminen osoitti, että insuliini/IGF-1-soluviestintäreitti vaikutti proteasomiin DAF-16/FOXO-transkriptiotekijän ja UBH-4-entsyymin välityksellä: soluviestintäreitin hiljeneminen aktivoi transkriptiotekijän, joka estää ubh-4-geenin toimintaa ilmenemistä tietyissä solutyypeissä. UBH-4 hidastaa proteasomin toimintaa, joten kun sitä vähennettiin, proteasomin toiminta kiihtyi.

- Tämän jälkeen osoitimme soluviljelymallissa, että sama mekanismi toimii myös ihmisen soluissa, Holmberg-Still kertoo. Sukkulamadon ubh-4:ää vastaava geeni ihmisellä on uchl-5, ja kun sen toimintaa ihmisen soluviljelmässä estettiin, proteasomin toiminta ja proteiinien hajottaminen soluissa kiihtyi.

Kuvassa vasemmalla villityypin C. elegans -sukkulamatoja, oikealla vähentyneen insuliini/IGF-1-signaloinnin
takia pitkään eläviä daf-2-mutantteja. Vihreä väri osoittaa ubh-4:n ilmentymistä eri kudoksissa.

Ikääntyminen on kudoskohtaista

Ikääntymisen on aikaisemmin oletettu heikentävän solujen UPS-järjestelmän toimintaa samalla tavalla kaikissa kudoksissa. Holmberg-Stillin ryhmän tutkimus osoitti, että näin ei ole.

- Tuloksemme osoittavat, että ikääntyminen ja siihen keskeisesti vaikuttava signalointireitti vaikuttavat proteasomin aktiivisuuteen kudoskohtaisesti. Tämä on mielenkiintoinen havainto, ja sillä on merkitystä kun mietitään mahdollisten uusien hoitomenetelmien kehittämistä, Matilainen sanoo.
Proteasomin toimintaa säätelevät proteiinit ovat kiinnostavia kohteita lääkekehittelylle.

- Hermoston rappeutumissairauksien hoidossa voisi olla hyötyä siitä, että pystyisimme kiihdyttämään proteasomin toimintaa. Syövänhoidossa taas proteasomin toiminnan hillitseminen on hyödyllistä, ja käytössä onkin jo joitakin proteasomin toimintaa estäviä lääkemolekyylejä, mutta niiden ongelmana ovat haitalliset sivuvaikutukset. On löydettävä keinot vaikuttaa proteasomin aktiivisuuteen kudoskohtaisesti, ja siihen me tähtäämme jatkotutkimuksissamme, Holmberg-Still toteaa ja lisää:

- Tällainen perustutkimus voi tuntua hyvin kaukaiselta potilashoidon näkökulmasta. Toivomme, että tuottamamme uusi tieto voidaan siirtää potilaiden hyväksi, ja sen vuoksi olemme jo käynnistäneet yhteistyön kliinisten tutkijoiden kanssa.

Teksti: Päivi Lehtinen
Kuvat: Päivi Lehtinen ja Carina Holmberg-Still Lab

Artikkeli Cell Reports -lehdessä
Holmberg Lab

28.6.2013/kv

Siivoussysteemi kuntoon

Solun puhtaanapitojärjestelmän toimintahäiriöt liittyvät muun muassa sellaisiin hermoston rappeutumasairauksiin kuin Alzheimerin ja Parkinsonin taudit sekä joihinkin syöpiin. Akatemiatutkija Carina Holmberg-Still haluaa löytää keinon säädellä tämän solujen kannalta kriittisen järjestelmän toimintaa.

Olli Matilainen teki väitöstutkimuksensa Carina Holmberg-Stillin laboratoriossa.
C. Elegans -sukkulamadot ovat tulleet tutuiksi.

Akatemiatutkija Carina Holmberg-Stillin laboratoriossa selvitetään solun ubikitiini-proteasomi-järjestelmän, UPS:n, toimintaa ja sitä sääteleviä mekanismeja. UPS:n toimintahäiriöt on yhdistetty moniin vakaviin hermoston rappeutumissairauksiin ja joihinkin syöpiin; niiden arvellaan olevan myös joidenkin rappeuttavien lihassairauksien taustalla.

Proteasomi on kookas proteiinikompleksi, jonka tehtävä on pilkkoa ja poistaa solusta vanhentuneet ja vialliset valkuaisaineet, jotka se tunnistaa niihin kiinnittyvän pienen merkkiproteiinin, ubikitiinin, avulla.
Jos proteasomi toimii liian laiskasti, turhat proteiinit sakkautuvat soluun ja sotkevat sen toiminnan. Jos proteasomi taas on liian aktiivinen, se alkaa tuhota myös tarpeellisia proteiineja, mikä voi johtaa solun kuolemaan.

- Proteasomin aktiivisuus oletaan vähenevän solun vanhetessa, mutta toistaiseksi ei tiedetä paljoakaan siitä, miten sen toimintaa säädellään monisoluisessa, ikääntyvässä organismissa, Holmberg-Still kertoo.

Sukkulamadot tiennäyttäjinä

Holmberg-Stillin tutkimusryhmä käyttää tutkimusmallinaan C. elegans -sukkulamatoa. Toukokuussa 2013 ryhmästä väitellyt tutkija Olli Matilainen kehitti väitöstyössään fluoresenssimikroskopiaan perustuvat menetelmät, joilla pystytään elävässä C. elegans -sukkulamadossa mittaamaan sekä proteasomin aktiivisuutta että proteasomiin hajotettaviksi menevien proteiinien määrää.

- Näitä menetelmiä hyödyntämällä tunnistimme yhden tärkeän proteasomin toimintaa säätelevän mekanismin: osoitimme, että insuliini/IGF-1-soluviestintäreitti, IIS, joka säätelee ikääntymistä useissa eri organismeissa, vaikuttaa myös proteasomin toimintaan. Mitä vähemmän tämä viestintäreitti signaloi solussa, sitä aktiivisempi on proteasomi.

Mekanismin tarkempi tutkiminen osoitti, että insuliini/IGF-1-soluviestintäreitti vaikutti proteasomiin DAF-16/FOXO-transkriptiotekijän ja UBH-4-entsyymin välityksellä: soluviestintäreitin hiljeneminen aktivoi transkriptiotekijän, joka estää ubh-4-geenin toimintaa ilmenemistä tietyissä solutyypeissä. UBH-4 hidastaa proteasomin toimintaa, joten kun sitä vähennettiin, proteasomin toiminta kiihtyi.

- Tämän jälkeen osoitimme soluviljelymallissa, että sama mekanismi toimii myös ihmisen soluissa, Holmberg-Still kertoo. Sukkulamadon ubh-4:ää vastaava geeni ihmisellä on uchl-5, ja kun sen toimintaa ihmisen soluviljelmässä estettiin, proteasomin toiminta ja proteiinien hajottaminen soluissa kiihtyi.

Kuvassa vasemmalla villityypin C. elegans -sukkulamatoja, oikealla vähentyneen insuliini/IGF-1-signaloinnin
takia pitkään eläviä daf-2-mutantteja. Vihreä väri osoittaa ubh-4:n ilmentymistä eri kudoksissa.

Ikääntyminen on kudoskohtaista

Ikääntymisen on aikaisemmin oletettu heikentävän solujen UPS-järjestelmän toimintaa samalla tavalla kaikissa kudoksissa. Holmberg-Stillin ryhmän tutkimus osoitti, että näin ei ole.

- Tuloksemme osoittavat, että ikääntyminen ja siihen keskeisesti vaikuttava signalointireitti vaikuttavat proteasomin aktiivisuuteen kudoskohtaisesti. Tämä on mielenkiintoinen havainto, ja sillä on merkitystä kun mietitään mahdollisten uusien hoitomenetelmien kehittämistä, Matilainen sanoo.
Proteasomin toimintaa säätelevät proteiinit ovat kiinnostavia kohteita lääkekehittelylle.

- Hermoston rappeutumissairauksien hoidossa voisi olla hyötyä siitä, että pystyisimme kiihdyttämään proteasomin toimintaa. Syövänhoidossa taas proteasomin toiminnan hillitseminen on hyödyllistä, ja käytössä onkin jo joitakin proteasomin toimintaa estäviä lääkemolekyylejä, mutta niiden ongelmana ovat haitalliset sivuvaikutukset. On löydettävä keinot vaikuttaa proteasomin aktiivisuuteen kudoskohtaisesti, ja siihen me tähtäämme jatkotutkimuksissamme, Holmberg-Still toteaa ja lisää:

- Tällainen perustutkimus voi tuntua hyvin kaukaiselta potilashoidon näkökulmasta. Toivomme, että tuottamamme uusi tieto voidaan siirtää potilaiden hyväksi, ja sen vuoksi olemme jo käynnistäneet yhteistyön kliinisten tutkijoiden kanssa.

Teksti: Päivi Lehtinen
Kuvat: Päivi Lehtinen ja Carina Holmberg-Still Lab

Artikkeli Cell Reports -lehdessä
Holmberg Lab

28.6.2013/kv