link
 
HAKU
suomeksi in English
Biomedicum Helsinki 1 Haartmaninkatu 8
00290 Helsinki

Biomedicum Helsinki 2 Tukholmankatu 8
00290 Helsinki

puh. 0294 1911 / 09 4711
 
© 2020 Biomedicum Helsinki - säätiö
 
Olet tässä: Etusivu > Ajankohtaista
 

Invaasion eturintamassa

Akatemiatutkija Kaisa Lehden nuori ja kunnianhimoinen tutkimusryhmä on paneutunut selvittämään, miten syöpä tunkeutuu terveisiin kudoksiin ja miten sen tunkeutumista voitaisiin estää.


Kaisa Lehti (oik.) sekä väitöstyönsä loppusuoralla olevat Nami Sugiyama ja Erika Gucciardo

Journal of Cell Biology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan akatemiatutkija Kaisa Lehden ryhmä paljasti uuden syövän leviämistapaa säätelevän mekanismin, jonka avulla syöpä muuttaa leviämistapaansa massahyökkäyksestä soluttautumiseksi. Lehti nosti artikkelin 29.4.2013 ilmestyneen numeronsa kanteen otsikolla "EphA2 Cleavage changes the Invasion Plan".

Levitäkseen syövän täytyy tunkeutua sitä ympäröiviin kudoksiin - kuulostaa yksinkertaiselta, mutta on molekyylitasolla tarkasteltuna monimutkainen ja tarkasti säädelty toimintaketju.

Syöpä aloittaa hyökkäyksen särkemällä kohdekudoksen yhtenäisen puolustuslinjan. Aseena on entsyymi MT1-MMP, joka hajottaa soluja toisiinsa sitovaa sekä kudosrajoilla eri soluryhmiä erottavaa soluväliainetta. Rikkomalla ja muokkaamalla näitä kudosten raja- ja sidosrakenteita syöpäsolut pääsevät etenemään terveiden solujen sekaan.

Yksi syövän ominaisuuksista on muuntautumiskyky. Ympäristöstään riippuen se voi edetä yhtenäisenä solumassana tai yksittäisinä soluina. Yksittäisten solujen tai solurykelmien erkaneminen syöpäkudoksesta on yksi niistä prosesseista, jotka kiinnostavat Lehden tutkimusryhmää.

Jo aikaisemmin tiedettiin, että solupinnalla sijaitseva EphA2-niminen tyrosiinikinaasireseptori liittyy syöpäsolujen keskinäiseen viestintään ja liikkuvuuteen. Epäselvää kuitenkin oli, miten reseptorin säätely ja toiminta muuttuu syövän edetessä ja mitä sellaista tapahtuu syöpäsolun sisällä, mikä mahdollistaa solujen leviämisen. - Tähän me löysimme vastauksen, Lehti sanoo.

 

Massainvaasiosta soluttautumiseen 

Tutkijat havaitsivat, että EphA2-reseptori ja valkuaisaineita pilkkova entsyymi MT1-MMP toimivat molemmat yliaktiivisesti aggressiivisesta ja hormonihoitoon reagoimattomasta rintasyövästä eristetyissä syöpäsoluissa. Tutkimus paljasti myös uuden MT1-MMP-entsyymin toiminnon: entsyymi katkaisee EphA2:n solunulkoisen osan syöpäsolun pinnalta ja aiheuttaa näin muutoksia solunsisäisissä tiedonvälitysreiteissä.

 

 

Kuva (Kaisa Lehti Lab): Katkaisulle vastustuskykyistä EphA2-reseptoria (mikroskooppikuvassa vihreä) ilmentävät solut invasoivat ryhmänä (ylhäällä) kun taas solut, joissa ilmentyy MT1-MMP proteaasille helposti katkaistavissa oleva EphA2:n mutatoitu muoto invasoivat kollageeniin yksittäisinä pyöreämpinä soluina (alhaalla).

Tapahtumaketju johtaa solun irtautumiseen syöpäkudoksesta muodossa, jossa sen on helppo ujuttautua viereisiin kudoksiin ja kohti uusia aluevaltauksen kohteeksi sopivia kudoksia. Kasvaimen eturintamassa olevien syöpäsolujen leviäminen muuttuu näin massainvaasiosta yksittäisten amebamaisten solujen invaasioksi.

Syöpä hyötyy siitä, että sillä on käytettävänään erilaisia leviämismekanismeja.

- Tutkimassamme rintasyöpätyypissä EphA2-reseptorin pilkkoutumismekanismi näytti olevan tehokas leviämisen edistäjä. On myös viitteitä siitä, että kun syövän kasvua ja massaleviämistä estetään lääkehoidoilla, se voi kuvaamamme tapaisia mekanismeja hyväksi käyttäen jatkaa leviämistään yksittäisinä soluina ja etsiä uudet suotuisat kasvuolosuhteet, Lehti toteaa.

Syöpäsolujen muuntuminen soluttautujiksi voitaisiin mahdollisesti pysäyttää estämällä jonkin prosessiin osallistuvan molekyylin toiminta.

- Jos yksinään liikkuvien syöpäsolujen muodostuminen estetään, on kuitenkin mahdollista että esimerkiksi imusuonten kautta alkaa kulkea syöpäsoluryppäitä, lisäten siten syövän leviämistä toisella mekanismilla. Tämän takia syövänhoidossa tarvitaan moneen eri kohteeseen vaikuttavien hoitojen yhdistelmiä. EphA2 ja MT1-MMP ovat molemmat potentiaalisia lääkekohteita.

EphA2-proteiinin on havaittu osallistuvan myös muun muassa eturauhassyövän ja melanooman leviämiseen. EphA2 näyttääkin olevan yksi tärkeä linkki syöpäsolun ja sen ympäristön välillä: sen välityksellä MT1-MMP pystyy lisäämään syöpäsolujen muovautuvuutta ja vaikuttamaan niiden käyttäytymiseen.

- Aiomme nyt selvittää tarkemmin, miten löytämämme mekanismi vaikuttaa muihin solun signalointireitteihin eri syövissä ja minkälaisia seurauksia sen estämisellä on. Olemme parhaillaan rakentamassa entistä laajempia kliinisiä yhteistyökuvioita.

Tutkijan urapolku on yhä kivinen

Kaisa Lehti perusti oman laboratorion Meilahden kampukselle vuonna 2010 yliopiston kolmivuotisen apurahan ja Association for International Cancer Research (AICR) projektiapurahan sekä viisivuotisen akatemiatutkijan viran turvin. Kansainvälinen ryhmä on jo tehnyt useita merkittäviä havaintoja, jotka on julkaistu arvostetuissa tiedelehdissä, mutta sekään ei yliopiston nykyisessä tilanteessa takaa jatkomahdollisuuksia akatemiatutkijan kauden päättymisen jälkeen, Lehti harmittelee.

- Tutkimusryhmässäni on meneillään monta mielenkiintoista projektia ja Meilahdessa on erinomaiset olosuhteet tutkimuksen tekemiseen ja yhteistyöhön. Tässä tilanteessa olevien ryhmien menestyksekkään tutkimustyön jatkumiselle olisi kovin tärkeää, että yliopistolla olisi tukimahdollisuuksia myös akatemiatutkijakauden jälkeiseen uravaiheeseen. Pelkkien väliaikaisten ratkaisujen turvin pitkäjänteisen tutkimuksen tekeminen on erittäin vaikeaa.

 

Teksti: Päivi Lehtinen
Kuvat: Päivi Lehtinen ja Kaisa Lehti

24.5.2013/kv

Invaasion eturintamassa

Akatemiatutkija Kaisa Lehden nuori ja kunnianhimoinen tutkimusryhmä on paneutunut selvittämään, miten syöpä tunkeutuu terveisiin kudoksiin ja miten sen tunkeutumista voitaisiin estää.


Kaisa Lehti (oik.) sekä väitöstyönsä loppusuoralla olevat Nami Sugiyama ja Erika Gucciardo

Journal of Cell Biology -lehdessä julkaistussa tutkimuksessaan akatemiatutkija Kaisa Lehden ryhmä paljasti uuden syövän leviämistapaa säätelevän mekanismin, jonka avulla syöpä muuttaa leviämistapaansa massahyökkäyksestä soluttautumiseksi. Lehti nosti artikkelin 29.4.2013 ilmestyneen numeronsa kanteen otsikolla "EphA2 Cleavage changes the Invasion Plan".

Levitäkseen syövän täytyy tunkeutua sitä ympäröiviin kudoksiin - kuulostaa yksinkertaiselta, mutta on molekyylitasolla tarkasteltuna monimutkainen ja tarkasti säädelty toimintaketju.

Syöpä aloittaa hyökkäyksen särkemällä kohdekudoksen yhtenäisen puolustuslinjan. Aseena on entsyymi MT1-MMP, joka hajottaa soluja toisiinsa sitovaa sekä kudosrajoilla eri soluryhmiä erottavaa soluväliainetta. Rikkomalla ja muokkaamalla näitä kudosten raja- ja sidosrakenteita syöpäsolut pääsevät etenemään terveiden solujen sekaan.

Yksi syövän ominaisuuksista on muuntautumiskyky. Ympäristöstään riippuen se voi edetä yhtenäisenä solumassana tai yksittäisinä soluina. Yksittäisten solujen tai solurykelmien erkaneminen syöpäkudoksesta on yksi niistä prosesseista, jotka kiinnostavat Lehden tutkimusryhmää.

Jo aikaisemmin tiedettiin, että solupinnalla sijaitseva EphA2-niminen tyrosiinikinaasireseptori liittyy syöpäsolujen keskinäiseen viestintään ja liikkuvuuteen. Epäselvää kuitenkin oli, miten reseptorin säätely ja toiminta muuttuu syövän edetessä ja mitä sellaista tapahtuu syöpäsolun sisällä, mikä mahdollistaa solujen leviämisen. - Tähän me löysimme vastauksen, Lehti sanoo.

 

Massainvaasiosta soluttautumiseen 

Tutkijat havaitsivat, että EphA2-reseptori ja valkuaisaineita pilkkova entsyymi MT1-MMP toimivat molemmat yliaktiivisesti aggressiivisesta ja hormonihoitoon reagoimattomasta rintasyövästä eristetyissä syöpäsoluissa. Tutkimus paljasti myös uuden MT1-MMP-entsyymin toiminnon: entsyymi katkaisee EphA2:n solunulkoisen osan syöpäsolun pinnalta ja aiheuttaa näin muutoksia solunsisäisissä tiedonvälitysreiteissä.

 

 

Kuva (Kaisa Lehti Lab): Katkaisulle vastustuskykyistä EphA2-reseptoria (mikroskooppikuvassa vihreä) ilmentävät solut invasoivat ryhmänä (ylhäällä) kun taas solut, joissa ilmentyy MT1-MMP proteaasille helposti katkaistavissa oleva EphA2:n mutatoitu muoto invasoivat kollageeniin yksittäisinä pyöreämpinä soluina (alhaalla).

Tapahtumaketju johtaa solun irtautumiseen syöpäkudoksesta muodossa, jossa sen on helppo ujuttautua viereisiin kudoksiin ja kohti uusia aluevaltauksen kohteeksi sopivia kudoksia. Kasvaimen eturintamassa olevien syöpäsolujen leviäminen muuttuu näin massainvaasiosta yksittäisten amebamaisten solujen invaasioksi.

Syöpä hyötyy siitä, että sillä on käytettävänään erilaisia leviämismekanismeja.

- Tutkimassamme rintasyöpätyypissä EphA2-reseptorin pilkkoutumismekanismi näytti olevan tehokas leviämisen edistäjä. On myös viitteitä siitä, että kun syövän kasvua ja massaleviämistä estetään lääkehoidoilla, se voi kuvaamamme tapaisia mekanismeja hyväksi käyttäen jatkaa leviämistään yksittäisinä soluina ja etsiä uudet suotuisat kasvuolosuhteet, Lehti toteaa.

Syöpäsolujen muuntuminen soluttautujiksi voitaisiin mahdollisesti pysäyttää estämällä jonkin prosessiin osallistuvan molekyylin toiminta.

- Jos yksinään liikkuvien syöpäsolujen muodostuminen estetään, on kuitenkin mahdollista että esimerkiksi imusuonten kautta alkaa kulkea syöpäsoluryppäitä, lisäten siten syövän leviämistä toisella mekanismilla. Tämän takia syövänhoidossa tarvitaan moneen eri kohteeseen vaikuttavien hoitojen yhdistelmiä. EphA2 ja MT1-MMP ovat molemmat potentiaalisia lääkekohteita.

EphA2-proteiinin on havaittu osallistuvan myös muun muassa eturauhassyövän ja melanooman leviämiseen. EphA2 näyttääkin olevan yksi tärkeä linkki syöpäsolun ja sen ympäristön välillä: sen välityksellä MT1-MMP pystyy lisäämään syöpäsolujen muovautuvuutta ja vaikuttamaan niiden käyttäytymiseen.

- Aiomme nyt selvittää tarkemmin, miten löytämämme mekanismi vaikuttaa muihin solun signalointireitteihin eri syövissä ja minkälaisia seurauksia sen estämisellä on. Olemme parhaillaan rakentamassa entistä laajempia kliinisiä yhteistyökuvioita.

Tutkijan urapolku on yhä kivinen

Kaisa Lehti perusti oman laboratorion Meilahden kampukselle vuonna 2010 yliopiston kolmivuotisen apurahan ja Association for International Cancer Research (AICR) projektiapurahan sekä viisivuotisen akatemiatutkijan viran turvin. Kansainvälinen ryhmä on jo tehnyt useita merkittäviä havaintoja, jotka on julkaistu arvostetuissa tiedelehdissä, mutta sekään ei yliopiston nykyisessä tilanteessa takaa jatkomahdollisuuksia akatemiatutkijan kauden päättymisen jälkeen, Lehti harmittelee.

- Tutkimusryhmässäni on meneillään monta mielenkiintoista projektia ja Meilahdessa on erinomaiset olosuhteet tutkimuksen tekemiseen ja yhteistyöhön. Tässä tilanteessa olevien ryhmien menestyksekkään tutkimustyön jatkumiselle olisi kovin tärkeää, että yliopistolla olisi tukimahdollisuuksia myös akatemiatutkijakauden jälkeiseen uravaiheeseen. Pelkkien väliaikaisten ratkaisujen turvin pitkäjänteisen tutkimuksen tekeminen on erittäin vaikeaa.

 

Teksti: Päivi Lehtinen
Kuvat: Päivi Lehtinen ja Kaisa Lehti

24.5.2013/kv